红霉素在临床上应用十分广泛，且价格便宜，颇受医生和患者的青睐，但应注意红霉素不宜与下列药物同时应用。
青霉素 因红霉素能快速抑制菌体蛋白的合成，促使细菌处于静止状态，而青霉素类属于繁殖期杀菌剂，故上述两种药物伍用会产生拮抗作用。
白霉素 因为两者同属大环内酯类抗生素，作用的部位相同，共用并无增加药效的作用，反而会使细菌产生耐药性。
氯霉素、林可霉素、四环素 伍用时，由于红霉素会干扰和破坏其他药物的作用而产生拮抗。
阿司匹林、维生素C 红霉素与这二药合用易受破坏，使其作用显著降低。
氨茶碱 红霉素与氨茶碱伍用时，氨茶碱的代谢受到抑制，半衰期延长，血液浓度升高，毒性增强。
氯丙嗪、苯巴比妥、保泰松 这是因为三药对肝脏都有毒性作用，若与红霉素并用，等于雪上加霜，会加重对肝脏的毒害。
普鲁本辛 二药合用，可使红霉素抗菌疗效显著降低。
乳酶生 由于红霉素能抑制乳酸杆菌的活性，使乳酶生药效降低，也同时隆低了红霉素的有效浓度和活性。
含鞣质的中成药物 含鞣质的中成药有虎杖浸膏片、四季青片、复方千日红片、肠连片、舒痔丸、感冒宁等。红霉素若与药伍用，可使红霉素失去活性